Mitocondri – parte II: energia, ciclo dell’acido citrico e catena di trasporto degli elettroni

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Nelle puntate precedenti

  • Se immaginate il vostro corpo come un palazzo, i mitocondri sarebbero allo stesso tempo l’impianto elettrico e i generatori di energia
  • I mitocondri sono parte del nostro passato evolutivo sviluppatisi come antichi batteri simbiotici
  • Posseggono il loro unico DNA, a forma circolare, ereditato unicamente per via materna
  • Esistono due tipologie di mitocondri “coupled” e “uncoupled”
  • Il loro numero è variabile (nell’ordine delle centinaia). Sono estremamente dinamici e osservandoli ci si accorge che si dividono, fondono e cambiano forma costantemente
  • I mitocondri sono formati da una membrana esterna ed una membrana interna. Quella esterna circonda quella interna con un piccolo spazio intermembrana tra le due. Racchiusa dalla membrana interna troviamo la matrice

Inizio Parte II

In questa seconda parte sulla serie dei mitocondri andremo a scoprire in che modo quelli cha abbiamo definito le centrali energetiche del nostro corpo producono effettivamente l’energia di cui abbiamo bisogno. I veri meccanismi biochimici e fisici coinvolti sono estremamente complessi e descriverli esaustivamente va oltre il nostro scopo, per ora. Tuttavia, in questo articolo arriveremo ad un livello di dettaglio abbastanza approfondito che ci permetterà di capire come il nostro corpo produce energia a livello fondamentale. I termini e la lingua utilizzati possono essere ostici per i meno avvezzi, ma non cercherò di modificarli, come diceva Richard Feynman:

“Se vuoi conoscere la natura, apprezzare la natura, è necessario comprendere il linguaggio in cui parla. Lei offre le sue informazioni solo in una forma; non possiamo essere così arroganti da chiederle di cambiare prima di prestare attenzione.”

Iniziamo così il viaggio nella produzione di energia da parte dei mitocondri. La prima tappa è nella loro parte più interna: la matrice, in cui avviene il ciclo dell’acido citrico.

Il ciclo dell’acido citrico

Il ciclo dell’acido citrico (o ciclo di Krebs) è fondamentale in tutte le cellule che utilizzano ossigeno nel processo della respirazione cellulare, anche se il ciclo non usa ossigeno, che è invece utilizzato nella fosforilazione ossidativa (di più su questo dopo). Il ciclo è così denominato in onore dello scienziato anglo-tedesco Hans Adolf Krebs, che ricevette nel 1953 il premio Nobel per la medicina per questa scoperta.

Il ciclo dell’acido citrico (da qui in avanti CAC) è il processo fondamentale che congiunge carboidrati, grassi e proteine alla produzione di energia. Ha luogo nella matrice mitocondriale. Zuccheri e grassi, attraverso i due rispettivi processi metabolici detti glicolisi (che avviene nel citosol) e beta ossidazione (che avviene nei mitocondri) producono acetil-CoA, il principale substrato del CAC. Il suo ingresso consiste in una condensazione con ossalacetato per generare citrato (da qui il nome) e al termine del ciclo stesso, i due atomi di carbonio immessi dall’acetil-CoA verranno ossidati in due molecole di CO2, rigenerando nuovamente ossalacetato in grado di condensarsi con acetil-CoA. Per quanto riguarda le proteine, esse vengono degradate nei costituenti fondamentali, gli amminoacidi, che possono costituire una fonte di energia, poiché sono convertibili in alcuni intermedi del ciclo stesso o in molecole glucidiche, possono entrare nel ciclo passando per le vie cataboliche tipiche dei glucidi.

Reazioni+del+ciclo+acido+citrico

La produzione rilevante dal punto di vista energetico, è quella di GTP (immediatamente utilizzata per rigenerare una molecola di ATP), NADH e FADH2.

Per quanto riguarda la resa energetica, una molecola di glucosio produce 30-32 ATP mentre una molecola di acido stearico (C18) produce 146 ATP. Da un’altra prospettiva, ogni atomo di carbonio fornisce 8 ATP nel caso dei grassi e 6 nel caso degli zuccheri. A livello fondamentale, ecco perché utilizzare i grassi come substrato energetico è più favorevole rispetto ai carboidrati, anche se richiede più ossigeno. Una molecola di glucosio produce 6 NADH, 2 FADH2, e 2 ATP. Ogni ciclo di beta ossidazione produce (assumendo un numero pari di atomi di carbonio, acido grasso saturo) un FADH2, un NADH e un acetil-CoA. Per un input totale di 2 FADH2 e 4 NAHD per ogni ciclo. Ma l’ultimo paio di atomi di carbonio in un acido grasso saturo non necessitano di beta-ossidazione perché già composti da acetato annesso a CoA, così entrano nel CAC come acetil-CoA. Questo ultimo passaggio produce 1 FADH2 e 3 NADH, nessun extra.

Ma facciamo un passo indietro, abbiamo detto che l’output principale del CAC sono due molecole: NADH e FADH2. Quindi, a livello fondamentale, il ruolo del cibo è fornire elettroni che verranno usati per produrre energia. Queste due molecole sono l’input principale per il prossimo passo nella produzione di energia, quello dove le cose diventano davvero interessanti: la catena di trasporto degli elettroni

La catena di trasporto degli elettroni

La catena di trasporto degli elettroni (CTE) è un processo cellulare di riduzione dell’O2 ad opera di NADH e FADH2 tramite trasferimento di elettroni nei mitocondri. È la parte iniziale della fosforilazione ossidativa, ed è seguita dalla sintesi di ATP da fosforilazione di ADP. Le due molecole, NADH e FADH2 donano alcuni dei propri elettroni alle strutture presenti nella membrana interna dei mitocondri, chiamati complessi (I-IV). I complessi passano questi elettroni dall’uno all’altro in sequenza e sfruttano l’energia rilasciata durante questo trasporto di elettroni per pompare protoni nello spazio intermembrana, creando un gradiente che viene utilizzato dall’enzima ATP sintasi per formare ATP a partire dai suoi substrati (ADP + PI). Il processo di formazione di questo nucleotide viene chiamato Fosforilazione ossidativa. In altre parole, la CAC consiste in passaggio di elettroni da un donatore ad un accettore con maggiore elettronegatività (capacità di attrarre elettroni) che in cambio passano gli elettroni al successivo accettore. L’accettore finale è l’ossigeno, che è quello più elettronegativo.

Pompa-protonica
Come i protoni vengono pompati grazie agli elettroni

Usiamo un’analogia:

La catena di trasporto di elettroni è come una serie di magneti, sempre più forti in successione, che attraggono una carica (elettrone), passandola l’uno a l’altro.

Quando l’ossigeno accetta gli elettroni alla fine della catena, si unisce all’idrogeno per formare acqua. Questo è rilevante, poiché ci fa capire che la produzione di energia è essa stessa una fonte di idratazione cellulare. La maggior parte dell’acqua che circonda i mitocondri è prodotta dai mitocondri stessi. Poiché l’ossigeno è l’accettore finale, in sua assenza la CAC si blocca e non viene prodotta energia. Potete verificarlo voi stessi: provate a non respirare per 30 minuti, poi fatemi sapere com’è andata.

Ricordate che questo processo accade all’interno dei complessi presenti nella membrana interna. Capita però che alcuni elettroni possano sfuggire dalla membrana e reagire con l’ossigeno per formare superossido (O2), un radicale libero o ROS (reactive oxygen species). Questo è un processo normale, per questo la cellula ha sviluppato il meccanismo di protezione noto come enzima superossido dismutasi (SOD), che svolge un’importante funzione antiossidante. Vale la pena ricordare che i radicali liberi svolgono un ruolo essenziale nel metabolismo energetico, nella biogenesi dei mitocondri, nel sistema immunitario e nella tiroide, tra le altre cose. Il problema nasce quando i ROS sono in eccesso o nei posti sbagliati. I mitocondri sono una primaria fonte di ROS, pertanto, quando qualcosa va storto nei mitocondri la produzione di ROS cresce esponenzialmente ed iniziano i guai.

Le strutture fondamentali

Per essere portata avanti, la catena di trasporto degli elettroni ha bisogno di alcune strutture fondamentali, chiamate complessi. Sono 4:

  • Complesso INADH deidrogenasi, chiamato anche Coenzima Q reduttasi: questo complesso riceve due atomi di idrogeno dal coenzima NADH e li trasferisce interamente al secondo trasportatore della catena di trasporto degli elettroni, cioè il Coenzima Q. L’energia ricavata dal passaggio degli elettroni è utilizzata da questo complesso per trasportare 4 protoni nello spazio intermembrana.
  • Complesso IISuccinato deidrogenasi: è anche parte del ciclo di Krebs.
  • Complesso III – Complesso del citocromo bc1, anche detto Citocromo c reduttasi: riceve elettroni dal Coenzima Q e li cede al citocromo c; in seguito trasporta 4 protoni nello spazio intermembrana (ciclo Q)
  • Complesso IVCitocromo c ossidasi: è l’ultimo complesso, quello che trasferisce gli elettroni direttamente all’ossigeno trasformandolo insieme agli ioni H+, in H2O. Anche questo trasporta 4 protoni nello spazio intermembrana.

Tutte queste sono complessi lipoproteici che contengono flavina, cluster ferro-zolfo o rame.

Un’altra differenza fondamentale riguarda a quale livello (in quale complesso) entrano gli elettroni delle due molecole principali derivanti dal CAC: NADH e FADH2. Gli elettroni dell’NADH fanno il loro ingresso nel complesso I (da qui il nome NADH deidrogenasi), mentre quelli dell’FADH2 entrano nel complesso II. Poiché quest’ultimo entra nella catena solo al secondo passo, FADH2 permette di pompare meno protoni, quindi generare meno ATP: NADH produce 3 ATP, FADH2 produce 2 ATP (o 2.5 e 1.5 rispettivamente secondo le ultime stime). La differenza è incredibilmente rilevante quando consideriamo quali substrati producono le due molecole. I grassi producono più FADH2 rispetto ai carboidrati, possono quindi fornire energia quando ci sono disfunzioni nel complesso I e generare un reverse electron flow, ma questa è un’altra storia.

Catena-di-trasporto-degli-elettroni-mitocondri
La catena di trasporto degli elettroni e i complessi

Per verificare l’importanza di questi complessi e il loro effettivo funzionamento, provate ad ingerire del cianuro, che è in grado di inibire totalmente il funzionamento del Complesso IV – Citocromo c ossidasi. Anche in questo caso, fatemi sapere.

Abbiamo detto che questo processo di trasporto degli elettroni serve ad utilizzarne l’energia per pompare protoni (H+) dalla matrice allo spazio intermembrana. Il gradiente tra la matrice e lo spazio intermembrana così aumenta. Siamo in presenza di una batteria, con un potenziale elettrico di ≈160 mV e la componente negativa all’interno della matrice. Sappiamo che i protoni hanno un forte desiderio di spostarsi da dove la loro concentrazione è alta a dove è più bassa. La membrana mitocondriale, però, è formata da una doppia membrana lipidica che non permette il passaggio dei protoni. Allora per queste cariche elettriche esiste solo una via per tornare nella matrice: un canale/enzima chiamato ATP sintasi

L’ATP sintasi è una macchina molecolare in cui passano i protoni per poter entrare nella matrice. È composta da due elementi principali: F0, poro o pompa protonica, situata sulla membrana e F1, ATPasi, che sporge all’interno della matrice. La particolarità di questo enzima è che svolge la sua funzione ruotando su sé stesso, ed utilizzando l’energia della rotazione per produrre ATP. Per analogia, pensate ad un mulino che ruota grazie alla corrente di un fiume. I protoni entrano nell’F0, il rotore, e ne provocano la rotazione. Il movimento rotatorio viene trasferito, attraverso un asse di rotazione detto asse gamma, all’F1. Qui sono presenti dei siti catalitici e attraverso un processo conosciuto col nome di catalisi rotazionale, avviene la sintesi dell’ATP. Il movimento rotatorio dell’asse gamma genera dei cambiamenti di conformazione dei siti catalitici, che si trovano in tre stati di conformazione differenti. Nella prima conformazione il sito lega una molecola di ADP e un gruppo fosfato (P). Nella seconda conformazione le due molecole vengono condensate ed avviene la sintesi dell’ATP. Nella terza, l’ATP viene rilasciato ed il sito è pronto per n nuovo ciclo. Per ogni rotazione completa dell’F0 vengono sitentizzati 3 ATP, e sono necessari 10 protoni per generarla.

Abbiamo detto nella parte I di questa serie che ci sono due principali di tipologie di mitocondri: “Coupled” più efficienti, che producono più ATP e meno calore a parità di input e “Uncoupled” che producono più calore e meno ATP. Questo meccanismo è dovuto all’ “evasione” di alcuni protoni dallo spazio intermembrana.Quando i protoni escono dalla membrana senza passare dall’ATP sintasi si ottiene produzione di calore. Maggiore il grado di uncoupling, maggiore il calore prodotto. Anche questo è naturale e dipende dalle caratteristiche genetiche ed epigenetiche dei mitocondri. Alla base dell’uncoupling ci sono una serie di proteine dette Uncoupling proteins (UCP), la cui produzione viene stimolata, ad esempio, dal freddo.

Qui termina il processo, finalmente si ottiene l’ATP, usato dal corpo come energia. Per quanto riguarda il cosa sia e come funzioni l’ATP, ci saranno post futuri -e non convezionali- sul soggetto.

mitocondri-atp-ciclo-di-krebs
Ecco quello tutto che accade nei mitocondri

Conclusioni

In questo lungo e noioso post abbiamo imparato come avviene la produzione di energia a livello fondamentale. I punti chiave sono i seguenti:

  • Il ruolo del cibo è essenzialmente fornire elettroni per la produzione di energia nella CTE
  • I grassi producono più ATP dei carboidrati
  • I radicali liberi (ROS) sono parte del processo ma devono essere tenuti sotto controllo
  • In fine, abbiamo chiarito come l’essenza della nostra vita dipenda essenzialmente dai mitocondri, senza i quali non avremmo energia. Da questo deriva che se i nostri mitocondri non sono in salute iniziano le patologie, e questo sarà oggetto del prossimo post di questa serie

P.S. questo articolo copre le basi del processo di produzione di energia. Introdurre tutti gli elementi coinvolti in un colpo solo è impossibile e controproducente. Aspetti fondamentali come l’effetto fotoelettrico, paramagnetismo, electron tunnelling, nnEMF, cromofori, etc. verranno introdotti con dei post dedicati

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Riferimenti

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21624/

http://www.biologydiscussion.com/biochemistry/lipids-biochemistry/oxidation-of-fatty-acids-biochemistry/72756

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2605959/

https://it.wikipedia.org/wiki/Ciclo_di_Krebs

https://it.wikipedia.org/wiki/Catena_di_trasporto_degli_elettroni

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21528/

http://www.dbriers.com/tutorials/2012/04/the-electron-transport-chain-simplified/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26904/

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11725869

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2924931/

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