Mitocondri – parte III: origine delle malattie metaboliche, degenerative, cancro e invecchiamento

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Prima di iniziare, vi consiglio di leggere la Parte I e Parte II di questa serie. In questo modo il contenuto di questo post sarà incredibilmente più chiaro e facile da comprendere.

Introduzione

I fatti che sto per presentarvi sono assolutamente non controversi. Questo post nasce per descrivere l’opera di Douglas Wallace, massimo esperto di mitocondri e delle patologie ad essi correlate. A dispetto del fatto che la quasi totalità di chi leggerà questo articolo non ne abbia mai sentito parlare, c’è un’affermazione che è possibile fare prima di iniziare: la maggior parte delle patologie moderne è causata da una disfunzione mitocondriale. Questo è un fatto, provato da Wallace oltre ogni ragionevole dubbio.

Le righe che seguono ricalcano le lezioni di Wallace e servono a giustificare l’affermazione precedente. Se non siete particolarmente interessati al perché, potete prendere queste parole per assodate e passare direttamente alla prossima parte di questa serie sui mitocondri (in arrivo) per scoprire cosa potete fare, in pratica, per minimizzare il rischio di ammalarvi, guarire o ottimizzare la vostra salute e la vostra performance. Se invece siete come me e volete capire davvero quello che state facendo, continuate a leggere e un nuovo mondo vi sarà rivelato.

L’origine di tutte le malattie

Esiste una relazione inversa tra le malattie che affliggono la nostra società e le nostre capacità di diagnosticarle e trattarle. Perché, con tutti gli investimenti messi in atto dall’industria farmaceutica i tassi di obesità e diabete continuano a salire? Perché non siamo ancora in grado di curare Alzheimer, Parkinson e cancro?

Secondo lo storico e filosofo Thomas Khun, quando gli sforzi scientifici per risolvere un problema continuano a crescere, eppure non si fanno passi avanti, è ora di chiedersi se le premesse sulle quali questi sforzi sono basati siano quelle giuste.

La medicina occidentale si basa su due idee principali:

  1. Se hai un sintomo legato ad un certo tessuto, diciamo il cuore, dev’esserci qualcosa che non va in quest’ultimo e vieni mandato da un cardiologo. In altre parole, una patologia di un certo tessuto deve essere legata ad un difetto in quel tessuto
  2. La seconda idea fa riferimento alle classiche leggi dell’ereditarietà genetica Mendeliana. Se un individuo ha un problema deve essere stato ereditato tramite i cromosomi per via genetica secondo le leggi di Mendel oppure è legato all’ambiente

Questi principi si hanno permesso di fare grandi progressi in passato, ma se Khun ha ragione, non sono più in grado di farlo.

Effettivamente, tutti i fattori anatomici sono di origine cromosomica, inscritti nei nostri geni e soggetti alle leggi dell’ereditarietà. Ma la vita non è solo anatomia, è animata. Un essere è animato solo quando c’è energia. Infatti, la caratteristica fondamentale degli esseri animati è proprio lo scorrere dell’energia. Quindi, la vita è l’interazione tra anatomia e l’informazione per l’anatomia ed energia e l’informazione per l’energia. Dove per informazione di intende il DNA e la sua espressione.

Quando realizziamo che l’energia è alla base della vita possiamo comprendere che organi diversi hanno bisogno di diversi livelli di energia. Un difetto energetico parziale può influenzare proprio gli organi che hanno il maggiore fabbisogno energetico: cervello, cuore, muscoli, sistema surrenale ed endocrino. Poi è possibile realizzare che alcuni dei geni più importanti per l’energia non sono nei cromosomi e quindi non sono ereditati secondo le leggi di Mendel, pertanto, alcuni aspetti dell’ereditarietà sono stati trascurati da un punto di vista clinico.

Il risultato, è un insieme di 4 paradigmi, i due precedenti più altri due:

  1. Patologie di specifici tessuti possono essere legate a difetti energetici sistematici
  2. Geni critici per lenergia sono nel mtDNA e le variazioni dellmtDNA possono influenzare le espressioni del DNA nucleare (nDNA) tramite cambiamenti epigenetici

Ma come si spiega questa dicotomia tra sistema anatomico ed energetico?

La storia è quella già descritta nella parte I di questa serie. Due batteri sono entrati in simbiosi. Uno ha iniziato a fornire energia, l’altro un involucro accogliente. I due si sono poi scambiati i geni, e la maggior parte del genoma del batterio che è poi diventato un mitocondrio è passato nel nucleo. Perché questo flusso di DNA? Perché replicare il DNA e trascriverlo in una proteina richiede energia e la ragione per la quale i batteri non hanno un genoma più grande è perché non hanno abbastanza energia per questo compito. Quindi l’energia è il fattore limitante per i batteri (ora i mitocondri). Se i batteri replicassero il proprio intero genoma utilizzerebbero tutta la propria energia e non ci sarebbe alcun vantaggio. Ma se un gene dal batterio venisse trasferito nel nucleo, invece di avere migliaia di copie, una per ogni batterio (o mitocondrio), ne sarebbero sufficienti due. Queste due nel nucleo possono poi essere replicate e trascritte con un vantaggio energetico notevole. Questo processo ha consentito di generare abbastanza energia da consentire al nucleo di accumulare 25 mila geni e di conseguenza la multi cellularità. In parole semplici, il nucleo si è specializzato nell’anatomia e i mitocondri nella produzione di energia. Il punto chiave è che tutto il flusso energetico, la scintilla della vita, non passa dal nucleo della cellula ma da un antico batterio simbiotico. Quindi, finché non comprendiamo questo flusso non possiamo comprendere la fisiologia di malattie complesse.

Per quanto riguarda il processo di produzione di energia, lo abbiamo già coperto nella parte II di questa serie.

Il sommario sui mitocondri è che svolgono le seguenti funzioni: producono energia, generano ROS, regolano la morte cellulare e sono critici nel metabolismo.

DNA e ricombinazione

Come abbiamo visto larga parte dei geni che codificano i mitocondri sono stati spostati nel nucleo, ma 13 rimangono nell’mtDNA. La ragione viene dal fatto che tutti le proteine codificate dai 13 geni mitocondriali riguarda i complessi I,II,III, IV e V che hanno tutti in comune il fatto di essere quelli che generano il potenziale interbembrana (ricordate la parte II). Queste proteine sono quindi lo schema elettrico della centrale energetica e se una di queste perdesse protoni manderebbe in corto la batteria, che collasserebbe e non sarebbe più in grado generare energia. Ovvero, si morirebbe. Quindi è fondamentale mantenere intatto questo sistema e questo ci porta all’affermazione fatta nella parte I, cioè che non si può avere ricombinazione dell’mtDNA. Questo perché se unissimo di schemi elettrici diversi non combacerebbero e il sistema andrebbe in corto. Infatti, la natura non permette la ricombinazione dell’mtDNA. Il problema è stato quindi risolto facendo in modo che l’mtDNA sia ereditato solo dalla madre. Tuttavia, ogni cellula ha migliaia di copie di questo mtDNA che si replica costantemente assieme ai mitocondri e per questo accumula mutazioni. Queste mutazioni che creano un mix di batteri normali e mutanti all’interno della cellula, che chiamiamo eteroplasmia.

eteroplasmia-schema
Questo schema spiega come i tassi di eteroplasmia influenzano la funzione della cellula

I mitocondri con il DNA mutante sono meno efficaci nel produrre energia. Quindi, il punto chiave è che maggiore il tasso di eteroplasmia, ovvero mitocondri mutanti, minore l’energia prodotta. Quando l’energia prodotta diminuisce, gli organi con il maggior fabbisogno energetico sono i primi a soffrire e diventare disfunzionali. Sotto una specifica soglia energetica, la cellula diventa disfunzionale.

eteroplasmia-ossigeno-mutazione
Per questa mutazione, il consumo di ossigeno è normale fino ad una certa soglia di eteroplasmia. Dopodichè si riduce drasticamente

Questo non significa che l’mtDNA sia identico per tutti, infatti esistono delle variazioni individuali, chiamati aplogruppi, che influenzano fattori come l’uncupling di cui abbiamo parlato nei post precedenti e l’effetto delle mutazioni mitocondriali come vedremo tra poco.

Parlare di organi da un punto di vista energetico

Tutti i nostri organi hanno bisogno di energia. Il cervello, pur rappresentando solo il 2% del peso corporeo è responsabile del consumo del 20% dell’energia. Poi cuore, muscoli, surrenali etc. Tutti questi organi necessitano di energia in maniera continuativa. Se togliamo l’anatomia di mezzo e guardiamo alle cose dal punto di vista energetico, è facile capire che un difetto il tal senso causa delle disfunzioni, che chiamiamo malattie. La maggior parte delle malattie moderne, quindi, può essere spiegata come un difetto energetico.

Origine di tutte le malattie

Il centro di tutto è la produzione di energia. Possiamo avere variazioni nel DNA nucleare o cambiamenti nella sua espressione (epigenetica) e questi sono in grado di influire sull’energia. Poi abbiamo mutazioni mitocondriali ereditate dalla madre o mutazioni deleterie recenti, anche queste in grado di influire sull’energia. I mitocondri in questo caso sono le più importanti perché sono i responsabili diretti della produzione di energia e anche i più sensibili alle tossine. Infatti, quasi tutte le tossine più importanti sono inibitori diretti dei mitocondri. Perché è questo il nostro punto debole.

Se la replicazione dei mitocondri è perturbata, si accumuleranno delle mutazioni (eteroplasmia). Questo darà origine ad un declino progressivo nella funzionalità, e di conseguenza a tutti gli effetti del decorso delle malattie più complesse e dell’invecchiamento. La disfunzione sistemica nell’apparato energetico che si accompagna al declino progressivo dà origine alle malattie metaboliche.

Anche l’infiammazione può essere ricondotta ai mitocondri. I mitocondri sono i batteri più presenti nel nostro corpo. Pur essendo entrati in simbiosi conservano alcune delle peculiarità che li rendono identificabili come corpi estranei. Ogni volta che una cellula si rompe, se i mitocondri non vengono digeriti, tutti i materiali estranei verranno rilasciati e scateneranno una massiccia risposta infiammatoria.

La gestione dell’energia è critica anche per la crescita dei tumori. Fino agli anni ’50, epoca della scoperta della doppia elica del DNA, fu ipotizzato che alla base del cancro di fosse una disfunzione mitocondriale. Questa ipotesi venne poi accantonata in favore di quella genetica. Considerati i passi avanti fatti fino ad allora -nessuno- viene da chiedersi se quello non fu un errore.

L’aplogruppo nel caso delle malattie è fondamentale. Diverse mutazioni hanno effetti diversi a seconda dell’aplogruppo in cui si verificano. Aplogruppi diversi hanno probabilità diverse che le stesse mutazioni casuali siano dannose (o benefiche). Ad esempio, la mutazione T3394C (Y30H) mette a maggior rischio di obesità nell’aplogruppo F1 ma favorisce l’adattamento alle grandi altitudini nell’aplogruppo M. Il contesto è tutto nel caso delle mutazioni del sistema energetico. Quindi il vostro aplogruppo può essere associato in maniera più o meno marcata di altri al rischio di incorrere in diverse malattie.

Non c’è una semplice associazione tra mutazioni mitocondriali e malattie. Esiste un nesso causale dimostrato senza ombra di dubbio dal lavoro di Wallace. Prendiamo ad esempio il Parkinson. In soggetti affetti da questa malattia è possibile evidenziare dei geni nucleari perfettamente normali, accompagnati da una mutazione deleteria nell’mtDNA e tutti i segni neurologici tipici di questa patologia. Quindi, questa deve essere una malattia di origine mitocondriale, perché quello è l’unico cambiamento che si è verificato. In particolare, il difetto mitocondriale che riduce l’energia prodotta dal complesso I del 30% non ha alcun effetto sui livelli di ATP. Quello che accade, però, è che quando la domanda di energia è alta vengono prodotti livelli di ROS particolarmente elevati. Quindi questa è una malattia legata i radicali liberi. La stessa mutazione, nel tempo, causa anche insulino-resistenza e intolleranza al glucosio. Torneremo a parlare del legame tra ROS e insulino-resistenza in post futuri.

Questo è il caso delle mutazioni deleterie. Ma che succede quando, artificialmente, mescoliamo diversi mtDNA ma controlliamo per le variazioni nel DNA nucleare? In altre parole, genoma nel nucleo perfettamente sano ma tassi di eteroplasmia elevati. Un tasso di eteroplasmia elevato da origine ad un fenotipo (espressione genetica) instabile e difettosa. Ad esempio, problemi dell’apprendimento, depressione, patologie cardiache, autismo etc. I problemi posso riguardare qualsiasi organo o tessuto. Anche le condizioni non patologiche sono influenzate da questo meccanismo: prestazioni sportive, funzioni cerebrali, lunghezza della vita etc.

Ricordate, in tutti i casi, il DNA del nucleo, quello che viene preso in considerazione tradizionalmente non cambia. Il presupposto che la colpa sia della “genetica” mendeliana è fondamentalmente, nella maggior parte dei casi, incompleto ed ha portato ad un buco nell’acqua nel trattamento delle malattie.

Questo non significa che le anomalie genetiche nel nucleo siano irrilevanti. È chiaro che anche queste giocano un ruolo importante. Qui entra in gioco un altro fatto straordinario che si lega al fatto che i mitocondri sono in grado di influenzare direttamente i geni nel nucleo. Anche questo è legato all’eteroplasmia. Un elevato tasso di eteroplasmia influisce sull’espressione genetica. Ad esempio, nella produzione di determinate proteine, enzimi, struttura e dimensioni della cellula e dei mitocondri stessi. Semplici cambiamenti nell’mtDNA (~10%) hanno un grande effetto sulla fisiologia della cellula. Il risultato è un secondo meccanismo attraverso il quale le mutazioni dei mitocondri causano le più diverse malattie (cancro, malattie metaboliche etc.), ovvero tramite cambiamenti epigenetici dell’nDNA. È la relazione e lo scambio di informazioni vecchio di miliardi di anni che è importante in questo caso.

In futuro, vedremo quali sono le cause dell’eteroplasmia, per ora vi anticipo che fattori ambientali come esposizione alle tossine, stress, luce, campi elettromagnetici, stile di vita e alimentazione influiscono sul tasso di eteroplasmia. Quindi, abbiamo il controllo della nostra salute.

Conclusione

Mi rendo conto che questa sia stata una lettura complessa e se siete rimasti con me fino ad ora vi ringrazio. Se c’è un messaggio che deve essere chiaro è quello già espresso all’inizio del post e che vale la pena ripetere: la maggior parte delle patologie moderne è causata da una disfunzione mitocondriale. Rimanendo ancorati ai vecchi principi che vedono le malattie unicamente come un difetto tessuto-specifico e di origine mendeliana non saremo mai in grado di fare dei passi avanti concreti nella cura e nella prevenzione delle malattie. Semplicemente, stiamo basando tutti i nostri sforzi su princìpi sbagliati e i risultati non lasciano spazio a dubbi. Occorre un cambiamento radicale all’approccio utilizzato e l’incorporazione dei fondamenti di cui abbiamo parlato fino ad ora nel mondo della prevenzione e della cura.

Alla base di questo nuovo -per noi, ma non per la natura- meccanismo vi è il concetto di eteroplasmia, ovvero di mitocondri mutanti presenti nella cellula. L’obiettivo è quindi ridurre al minimo le cause dell’eteroplasmia e trovare un modo di massimizzare l’eliminazione dei mitocondri disfunzionali. Questo sarà oggetto del prossimo post, in cui esploreremo le cause dell’eteroplasmia, cosa danneggia i mitocondri, come proteggerli e come renderli più efficaci.

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Riferimenti

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4774312/

https://www.amazon.com/Mitochondria-Spring-Harbor-Perspectives-Biology/dp/193611335X

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